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新靶点被发现,果糖可促进乳腺癌转移

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最后更新:2020-11-13

果糖天然存在于水果及蜂蜜中,是烹饪和烘焙时常用的甜味剂,是甜度最高的天然糖,甜度大约是蔗糖的1.73~1.8倍。淀粉或蔗糖被分解后也可生成葡萄糖和果糖。果糖温度越低,甜度越大,即在口感上越冷越甜,而且在口中的甜味感来得快,消失也快,不会遮掩食品的其他风味,还具有良好的保湿保鲜作用,故被广泛用于冷饮、汽水、果汁、酒类、面包、蛋糕、果酱、蜜饯、罐头、糖果、麦片、奶茶、酸奶、甜牛奶、甜咖啡、药品和保健品,尤其低成本的果葡糖浆或高果糖浆,其在食品中的添加浓度甚至高于水果,但不具备水果和蜂蜜的其他诸多营养价值。

 

过去认为用果糖代替蔗糖,在相同甜度下可减少热量摄入,其升糖指数也较低,有利于预防及控制糖尿病。不过,该观点已经被否定,现代医学认为果糖只是不会醉的酒精,也可造成脂肪肝、肥胖及成瘾性,必须限制及预防上瘾,否则容易造成代谢综合征。现代医学认为果糖可能导致新陈代谢紊乱,增加心脏病、糖尿病及痛风发病风险,尤其果葡糖浆或高果糖浆的化学结构可刺激食欲,并可能让肝脏将更多甘油三酯输出至血液。此外,果糖可抑制体内微量元素铬,而正三价铬对于维持血糖、胰岛素和胆固醇的正常水平具有重要作用。除了代谢紊乱,果糖摄入过多还可增加癌症发病风险。此外,果糖还可帮助癌细胞转移,而大多数癌症患者并非死于原发肿瘤,其实是死于肿瘤转移。

 

2020年10月28日,英国《自然》旗下《自然通讯》在线发表韩国首尔大学、高丽大学的研究报告,探讨了果糖促进乳腺癌转移的具体机制。

 

该研究发现,果糖溶液与生理盐水或葡萄糖溶液相比,可显著促进乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌、子宫颈癌细胞浸润,而对卵巢癌、肾癌、骨肿瘤、肝癌细胞的影响不大。

 

分子实验表明,果糖主要通过酮己糖激酶(KHK)信号传导通路触发乳腺癌转移。酮己糖激酶又称肝果糖激酶,属于细胞核蛋白质磷酸激酶,包括KHK-A和KHK-C两种形式,KHK-C可在果糖代谢的第一步将果糖转化为磷酸果糖。对于果糖诱发的癌细胞浸润而言,KHK-A(而非KHK-C)是必须的,而且高表达于癌细胞。

 

随后,将乳腺癌小鼠分为6组:

  • KHK-A高表达+生理盐水喂养
  • KHK-A高表达+葡萄糖溶液喂养
  • KHK-A高表达+果糖溶液喂养
  • KHK-A低表达+生理盐水喂养
  • KHK-A低表达+葡萄糖溶液喂养
  • KHK-A低表达+果糖溶液喂养

结果发现,KHK-A高表达与低表达小鼠相比,果糖溶液与生理盐水或葡萄糖溶液相比,乳腺癌的生长转移速度显著较快。其中,果糖溶液喂养KHK-A高表达小鼠的乳腺癌生长转移速度最快。

 

机制分析表明,在果糖的刺激下,富含亮氨酸重复序列蛋白LRRC59和细胞核转运蛋白KPNB1将细胞质的KHK-A转运进入细胞核。在细胞核中,KHK-A将酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白YWHAH第25位丝氨酸S25磷酸化,YWHAH继而将促进细胞转移的蛞蝓(鼻涕虫)蛋白SLUG5吸引至钙黏着蛋白CDH1基因转录启动子,从而触发细胞转移。

 

因此,该研究结果表明,果糖主要通过KHK-A促进乳腺癌转移。从预防角度而言,对于乳腺癌患者,应该限制果糖摄入量,以减少转移风险。从治疗角度而言,KHK-A有望成为抑制乳腺癌转移的新靶点。

 

英文原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-020-19263-1#Sec2

 

本文来源:上海国际乳腺癌论坛(SIBCS)