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【原创】乳腺癌患者的生育问题

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最后更新:2020-06-28

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小郭案例

小郭,24岁,未生育,2019年3月无意中发现右侧乳房靠近腋窝处有一个包块,到医院检查后,医生建议进行手术,由于事情发生突然,于是小郭与家人商量,最后决定先不考虑外形、生育等问题,治疗要紧。她积极接受了乳腺癌的改良根治术,术后病理是浸润性导管癌,腋下淋巴结转移5/17,ER(+70%)PR(+,80%) 、HER-2(。小郭完成了手术后, 听说要行8个周期的化疗,还需要吃5~10年的内分泌药,此时小郭内心开始纠结,她还年轻,刚结婚不久,还没有自己的孩子,而她内心还是很想有一个自己的孩子,这样对自己和家庭都有一个交代。但是,完成了后续治疗后还能生孩子吗?生了孩子会对将来治疗效果有影响吗,吃那么久的药对孩子会有影响吗?如果能生,该注意些什么?

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究竟乳腺癌的综合治疗对于生育有什么影响?能生孩子吗?

对于小郭的这连串问题,我要从乳腺癌的综合治疗的过程开始讲起。

01手术是乳腺癌治疗的基础,它会影响生育吗?

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乳腺癌的手术包括乳腺及区域淋巴结的手术切除,以及针对雌激素依赖性乳腺癌患者的去势手术(即卵巢切除)。而今随着药物应用的进展,手术去势已极少采用。相对于卵巢切除对生育能力永久性的摧毁,对于保留卵巢的患者,针对乳腺的手术引起不育的可能性极小。有研究分析发现,乳腺切除手术治疗后妊娠并不会增加乳腺癌患者的复发风险,甚至还有可能提高患者总生存期。也就是说,只要没切卵巢(现在很少有人做这个手术了)基本不会影响生孩子


02化疗对乳腺癌的治疗有举足轻重的作用,它对卵巢功能的影响有多少呢?

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化疗对乳腺癌的治疗有举足轻重的作用,它对卵巢功能的影响有多呢?化疗是一把双刃剑,所谓“水能覆舟,亦能载舟”,在这里也是这个道理。化疗是目前治疗乳腺癌最直接、有效的方法,在乳腺癌的综合治疗中具有举足轻重的作用,但其产生的不良反应不容被忽视,其会引起暂时或永久性的闭经,有可能导致卵巢功能或生育能力的丧失。化疗对卵巢功能的破坏主要通过损伤原始的卵母细胞、颗粒细胞和卵巢间质造成。化疗引起的闭经主要与年龄、所用化疗药物类型及剂量有关。年龄越大、剂量越高,引起闭经的可能性越大,在某些情况下甚至最终难以恢复月经。环磷酰胺是治疗乳腺癌最常用的烷化剂,而烷化剂是目前公认的对卵巢功能影响最大的化疗药物;蒽环类药物引起的损伤相对较小;关于紫杉醇类对原始卵泡数量及妊娠的影响目前暂不清楚。

有研究发现,不同化疗方案出现闭经的概率存在明显差异:表柔比星、环磷酰胺序贯紫杉醇为69.8%;表柔比星、环磷酰胺、紫杉醇联合使用为57.7%;紫杉醇、表柔比星为37.9%。虽然月经与生育能力之间并无必然联系,但对有生育需求的年轻乳腺癌患者来说,为了降低化疗诱导的闭经概率,仍应尽量避免含有环磷酰胺的化疗方案或在保证临床疗效的同时尽可能减少用药剂量。有荟萃分析显示,密集化疗较标准间隔化疗可提高总生存率,且不增加化疗诱导闭经的风险,这将有可能成为绝经前乳腺癌患者首选治疗方案。

目前,关于化疗后妊娠对胎儿影响的研究较少,研究认为,化疗后生育不会额外增加新生儿身体或智力发育不全的风险。也有研究显示,乳腺癌患者治疗后1年内妊娠生育的婴儿发生早产和低体重儿的风险有所增加。为避免体内残留化学药物导致胎儿畸形等不利影响,一般建议至少在化疗结束1年后才妊娠。因此,我们不得不注意化疗后带来生育功能的损害及可能存在的对新生儿的不良影响,但是我们可以在选择合适的方案和正确的生育时间后放心地尝试去生娃。


03放疗是很多乳腺癌必须进行的治疗,对生育有多少影响呢?

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大家可以想象,乳腺癌的放疗就是对乳房或淋巴引流区域的照射,通俗点讲,放疗又放不到肚子,大家可以省去一些不必要的担心。从理论和研究上来说,乳腺癌的放疗可以导致卵巢的萎缩和原始卵泡储备减少,造成卵巢早衰的累计剂量约20Gy。目前,标准全乳腺放疗的剂量为50Gy,但由于放射部位是在乳房,只有2.1~7.6cGy的剂量通过内部散射到达子宫位置, 因此, 未见标准全乳腺放疗存在明显的、长期的卵巢毒性作用。尽管如此,因为骨盆部位仍然可检测到轻微辐射剂量,我们建议乳腺癌患者避开在放疗期间妊娠或体外收获卵子。大家注意避免放疗时妊娠就可以了。


04内分泌治疗是不得不提的,它对生育有什么影响?

内分泌治疗是一个长期而必要的过程,这是有生育愿望的患者必须面对的,但是有极其纠结的环节。

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年轻乳腺癌患者的内分泌治疗以雌激素受体拮抗剂或雌激素受体拮抗剂或芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制剂为主。内分泌治疗与闭经的发生和持续时间相关,但通常在停药后恢复。然而来自于动物实验和临床回顾性研究的结果显示,他莫昔芬治疗期间的妊娠导致胎儿严重先天性异常的发生率较高,考虑到其药物代谢产物的半衰期相当长(至少2个月),在服用期间及停药3个月之内不适宜妊娠。目前的国内外各大指南建议内分泌治疗的时间为5~10年,这使得患者生育年龄不得不推迟,需要考虑的是在这一等待期,女性由于年龄增长造成的卵子数目、质量不可逆的下降,直接影响可能的生育结局。

对于雌激素受体/孕激素受体阳性乳腺癌患者,长达数年的内分泌治疗能显著地改善预后。他莫昔芬(Tamoxifen,TAM) 用于激素受体依赖型乳腺癌的内分泌治疗已经有40余年历史, 但由于TAM同时具有类雌激素样作用, 长期用药会对女性生殖器官产生不良影响。对于绝经前具有高危复发风险的患者,目前已证实联合使用芳香化酶抑制剂(如来曲唑)与促性腺激素释放激素类似物(Gonadotropin-releasing hormone analogue,GnRHa) 具有更好的疗效。鉴于TAM和来曲唑本身可以作为促排卵治疗的药物,因此,太可能影响妊娠结局。但是,对于年龄超过35岁的患者,在5年以上内分泌治疗结束时往往已错过最佳受孕时机,但关于缩短内分泌治疗时间的假设目前仍没有定论。总体来说,内分泌治疗对妊娠及新生儿的影响不大,我们所要关注的是在一个合适的时机停药后妊娠。


05靶向治疗也不是一个可以绕过去的话题,它对生育又有什么影响呢?

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乳腺癌治疗已进入一个“导弹打飞机的时代”,我们追求的是“东风快递,使命必达”的效果,实际就是精准治疗的时代。但是目前针对靶向治疗对生育影响的研究较少。曲妥珠单抗(赫塞汀)作为靶向治疗的典型代表,已被发现不会对卵巢功能造成影响。研究发现,紫杉醇联合曲妥珠单抗组的治疗后患者停经率显著低于含烷化剂组。


06乳腺癌患者妊娠与乳腺癌复发的关系

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在一系列的治疗中,只要选择合适的方案、合适的剂量,我们还是可以有计划地怀孕生孩子的。但在涉及乳腺癌患者的生育问题时,许多医生和患者都纠结于妊娠期雌孕激素水平的变化是否与乳腺癌复发相关。目前来自于多中心乳腺癌患者妊娠的长期随访研究表明,不论雌、孕激素受体为阳性或阴性,妊娠对患者的无病生存率和总生存率未见不利影响。妊娠安全性亚组分析也表明妊娠结局及哺乳状态对患者的无病生存率和总生存率无明显影响。各类权威指南中也对患者妊娠给予了肯定的支持。综上所述,妊娠并不是乳腺癌患者的禁忌。那如果能生孩子,怎么生呢?要讲究什么样的策略呢?


07妊娠时间的选择很重要

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根据相关的文献和指南,乳腺癌患者的生育方案建议如下:

1.乳腺原位癌患者手术和放疗结束后。

2.淋巴结阴性的乳腺浸润性癌患者手术后2年,卵巢功能较好的癌症患者,如果采取卵子/胚胎冷冻,并联合卵巢组织冷冻,累积活产率有望提高50%~60%。

3.淋巴结阳性的乳腺浸润性癌患者手术后5年。

4.需要辅助内分泌治疗的患者,在受孕前3个月停止内分泌治疗,例如,诺雷得、三苯氧胺或其他雌激素受体调节剂(select veestrogen receptor modulators, SERM) , 直至生育后哺乳结束,再继续内分泌治疗。


08生育力保存患者妊娠策略的选择

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自然妊娠经促性腺激素释放激素(GnRH)药物进行卵巢保护的患者,可在停止治疗3个月后接受生育力评估和追踪,尝试自然妊娠。接受卵巢组织冷冻的患者应根据卵巢组织回移相关指南,在乳腺、内分泌、生殖专家的指导下,选择合适的回移时机。若进行原位移植,则有机会尝试自然妊娠,卵巢组织回移后恢复卵巢功能及卵巢功能维持的时间存在个体差异,主要依赖于卵巢组织冷冻时卵泡的密度。据报道,卵巢组织回移后恢复内分泌所需的时间在6周至9个月不等,卵巢功能维持时间平均在4~5年。

上述两种情况下,若尝试期>6个月术能妊娠,建议在辅助生殖技术的帮助下妊娠。

辅助生殖技术妊娠根据不育人群现有数据,35岁以下的不育妇女解冻的胚胎的活产率为38.7%,卵母细胞冻存活产率约34%,胚胎冷冻时间不影响活产率。乳腺癌患者卵子/胚胎冷冻后,采用辅助生殖技术可获得与不育症女性相似的活产率。卵巢组织回移妊娠率波动于30%左右,活产率介于25%左右。对于年龄<35岁,卵巢功能较好的癌症患者,如果采取卵子/胚胎冷冻,并联合卵巢组织冷冻,累积活产率有望提高50%~60%。


09遗传性乳腺癌的生殖干预

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BRCA 1/2基因突变(或者其他致病基因突变) 的乳腺癌患者及家族中的基因突变携带者应在妊娠时与生殖遗传医生讨论生育方案。目前,在辅助生殖技术的基础上,采用胚胎植入前遗传学检测,能够有效地筛选胚胎,从而避免遗传学缺陷向子代的传递,真正实现孕前优生。该技术的首次成功应用在1990年,2001年出生了世界首例排除肿瘤易感基因突变的婴儿,在伦理上也已经被广泛认可。

总的来说,先天性遗传风险在乳腺癌发生中的比例高达10%。根据第3版ESO-ESMO年轻女性乳腺癌国际共识和NCCN指南,每位年轻乳腺癌患者在开始治疗前最好先给予遗传咨询,需要让患者意识到存在易感突变可能会对疾病治疗、复发管理、后代及家庭成员疾病预防所带来的风险和益处。在年轻乳腺癌患者中, 携带BRCA 1/2基因胚系突变的患者超过5%, 该类患者发生二次原发性乳腺癌、卵巢癌的风险较普通人群增高5~10倍。

另外, 其他乳腺癌易感基因突变(如P 53, PAL B 2, CHEK 2,ATM) 的携带者在年轻乳腺癌患者中比例也比年长患者更高。由于乳腺癌易感基因突变携带者有50%的概率将突变基因传递给后代,因此,有必要在涉及生育问题时确认遗传风险,以便患者在生育选择时,可针对是否进行胚胎筛选等问题进行全面的考虑。

乳腺癌常规检测的基因主要为BRCA 1和BRCA 2, 如果遗传学家认为有必要, 也可以增加其他基因的检测。BRCA 1/2基因突变(或者其他致病基因突变)的乳腺癌患者及家族中的突变携带者应在妊娠时与生殖遗传医生讨论生育方案。目前,在辅助生殖技术的基础上,采用胚胎植入前遗传学检测,能够有效地筛选胚胎,从而避免遗传学缺陷向子代的传递,真正实现孕前优生。


10生育力保存介入的时机

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根据ESO-ESMO、ASCO指南的建议, 最佳的生育力保存介入时间是在癌症治疗之前询问患者的意愿,并开始生育力保存的相关准备。然而在许多情况下,患者可能已经接受了部分的治疗(手术、化疗等),这不应该成为患者接受生育力保存咨询的禁忌。

我的建议是:医务人员尽可能早地了解年轻乳腺癌患者(≤40岁)的生育需求,在充分评估预后,经患者知情同意下考虑实施生育力保存,并推荐至生殖科进行后续的生育评估和讨论可能的方案及获益。在实施过程中,建议区域内应有专业的生育力保存医务小组来实现患者在不同科室间的快速转诊、记录、沟通和追踪。随着乳腺癌治疗手段的多样化、生存率的提高及二孩政策的开放,越来越多的年轻乳腺癌患者有了较强烈的生育愿望。由于缺乏生育知识且主要依赖医务人员的治疗决策,使医务人员扮演的角色显得更为重要。


医 生 说

综上所述,现有的循证医学证据显示,患乳腺癌后可以妊娠,且妊娠对预后无不利影响,但不推荐在放疗、化疗及内分泌治疗期间妊娠,甚至哺乳。所以应加强乳腺癌生育相关知识的宣传,使患者在生育问题上保持积极乐观的态度。加强与患者的沟通,实行早期治疗干预,最大限度地保留患者的生育能力。

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文稿来源《 乳腺癌的真相》,名誉主编:江泽飞、尉承泽, 主编:郝晓鹏、王涛、王建东、张少华。如有抄袭、侵权行为,一经发现,将保留法律诉讼权利。如需转载本文,请邮件联系cherimm@163.com。当然,我们欢迎您分享转发,帮助更多的乳腺患者。